Historikk om forskning på barnehjertert i Norge
Av Alf Meberg, barnelege dr med, Sykehuset i Vestfold HF, Tønsberg
Fire hundre år er gått siden engelskmannen William Harvey korrekt beskrev blodets kretsløp med hjertet som drivkraft bak dette (1). Hans oppdagelser baserte seg på disseksjon av dyr. Han publiserte sin forskning i den berømte boken ”Exercitatio anatomica de motu cordis et sanguinis in animalibus” i 1628. Siden den gang har tusenvis av forskere verden over møysommelig bygget opp en kunnskapsbase om hjertets anatomi og fysiologi, og utviklingsavvik og sykdommer knyttet til dette. Ofte er forskerens egen nysgjerrighet og interesse drivkraften. Dagens kunnskaper er resultat av et åpent internasjonalt samarbeid, hvor forskerne villig deler sine data og erfaringer med hverandre. Den moderne barnekardiologi er blitt et svært viktig og suksessrikt fagområde som følge av dette.
Forskning kan defineres som en aktiv, grundig og systematisk granskning for å finne ny viten og øke kunnskapen (2). Både grunnforskning (”ren forskning;” f eks kartlegging av menneskets arvemateriale) og anvendt forskning (f eks bruk av ultralyd i hjertediagnostikk) har vært nødvendig i denne prosessen. Grunnforskningen er originalt eksperimenterende og blir oftest gjort uten noen målsetting om praktisk nytte. Den legger grunnen for den anvendte forskningen som primært er rettet mot praktiske mål.
For pasienter med medfødt hjertefeil betyr selvsagt forskning som kan omsettes i forbedring av den kliniske medisinske praksis, mest. Målsettingen er å bedre overlevelse, fysisk funksjonsevne og livskvalitet. Men forskning gjør det også mulig å bedre organiseringen av helseprogrammene og bedre ressursutnyttelsen. Det er derfor viktig å vite om hvor mange barn som fødes med hjertefeil, hvilke typer feil dette er, hvor mange som trenger operative inngrep og hvordan det går med barna både på kort og lang sikt.
Fagutvikling
Diagnostikk
Utvikling av omsorgen for barn med medfødte hjertefeil og annen hjertesykdom har i Norge skjedd i et nært samarbeid mellom barnekardiologi og barnehjertekirurgi (3,4). Etter mange år hvor usikker klinisk diagnostikk og konvensjonelle røntgenundersøkelser var de diagnostiske metoder som var tilgjengelige, ble den første hjertekateterisering gjort i 1946. Denne invasive diagnostikken skjøt fart på 1950-tallet, og i 1959 ble et eget kardiologisk laboratorium åpnet ved Rikshospitalet i Oslo, hvor også barn med hjertefeil ble undersøkt. I 1964 ble resultatene av de første 1000 barnehjertekateteriseringer publisert (5). Kateteriseringer ved medfødte hjertefeil ble også tidlig etablert ved Haukeland sykehus i Bergen. Fra 1966 ble et eget laboratorium for hjertekateterisering og bildediagnostikk med angiocardiografi (kontrastundersøkelse) etablert ved Barneklinikken, Rikshospitalet, og understreket barnekardiologiens tilknytning til pediatrien. Samme år ble kateterinngrep ved transposisjon av de store arteriene1 (ballongatrieseptotomi; Rashkindprosedyre2) etablert internasjonalt. Metoden ble raskt tatt opp i Norge (6). I 1979 ble ballonginngrep mot trange pulmonalklaffer for første gang i verden utført ved Rikshospitalet (7). I siste del av 1980-årene ble det etablert kateterintervensjon for blokking av banding3 rundt lungearterien (8) og lukning av åpenstående ductus arteriosus4 (9). I løpet av 1990-årene ble det gjort tilsvarende ”paraplylukning” av hull i skilleveggen mellom forkamrene (atrieseptumdefekt; ASD) og hjertekamrene (ventrikkelseptumdefekt; VSD) (10,11). Både Rikshospitalet og Haukeland sykehus utførte slike inngrep.
1980-årene ble ultralydteknikkens tiår, med bedre bildefremstillinger og samtidige blodstrømsmålinger med Dopplerteknologi, og etter hvert farger av blodstrømmene (fargedoppler). De senere årene har tredimensjonal ultralydfremstilling av hjertets strukturer og hjertefunksjonsvurderinger med vevsDopplerteknikk representert nye og viktige fremskritt. Det samme gjelder nye former for magnetisk resonans (MR) -avbildning (tredimensjonale bilder, filming, blodstrømsmålinger m m).
Fra 1990 etablerte Rikshospitalet et databasert barnehjerteregister (BERTE), som skulle bli et viktig redskap for aktivitetsregistrering og forskning.
Kirurgi
I Norge ble det første kirurgiske inngrep for et medfødt hjertefeil (lukning av åpenstående ductus arteriosus) utført ved Rikshospitalet i Oslo i 1944. Hjerte-lungemaskin ble tilgjengelig i 1959, og på 1960-tallet ble medfødte hjertefeil (i starten VSD og ASD) operert i økende antall (3,4). Slike inngrep ble også foretatt i Bergen og ved Ullevål sykehus, Oslo på 1970-tallet frem til sentralisering av all kirurgi for medfødte hjertefeil til Rikshospitalet i 2003. Det var mange milepæler: I 1977 fikk et prematurt barn som hadde ligget på respirator 10 uker pga alvorlig lungesykdom, åpenstående ductus arteriosus og hjertesvikt for første gang i Norge (Ullevål sykehus) lukket ductus på en slik indikasjon (12). En uke etter var barnet ute av respiratoren. I 1987 ble en ukegammel gutt med hypoplastisk venstre hjerte syndrom operert med såkalt Norwood-prosedyre i Philadelphia, USA. En ”hjertebro” til USA ble etablert og en rekke norske barn med samme tilstand ble operert. Fra 1999 tok Rikshospitalet opp denne kirurgiske prosedyren i samarbeid med Norwoods team fra Philadelphia. Oppfølging av de overlevende viste akseptabel hjertemessig funksjonsevne, men noen hadde signifikante nevrologiske følgetilstander (13). Likeledes ble operasjonsteknikker for ulike typer av enkammerhjerter brukt i økende grad (Fontan-operasjon5). Under 1980-årene fikk medikamentet prostaglandin E (PGE) økende betydning. Infusjon av PGE kan holde ductus arteriosus åpen og sikre blodsirkulasjonen til lungene og systemkretsløpet ved kritiske (”ductusavhengige”) hjertefeil. Dette gir mulighet for god stabilisering av pasienten, ikke minst før transport, og tid for å planlegge operative inngrep.
Allerede i 1983 var den første hjerteransplantasjonen på en voksen pasient blitt gjennomført i Norge (14). I 1989 fikk en to måneder gammel norsk pike et nytt hjerte ved Harefield hospital i London, og året etter ble den første hjertetransplantasjonen hos et barn utført i Norge. Siden er nesten 60 barn blitt hjertetransplantert her i landet, med en gjennomsnittsalder på 11 år ved utført transplantasjon.
Utviklingstrender
Utviklingstrendene både i Norge og internasjonalt har vært stadig tidligere diagnostikk (fosterhjertescreening, diagnostikk av nyfødte) med bruk av ikke-invasive metoder (ultralyd, magnettomografi (MR), computertomografi (CT)) og tidlig kirurgi med primær reparasjon (istedenfor foreløpig(e) operasjon(er) før et endelig reparativt inngrep). Flere inngrep kan i dag gjøres skånsomt med kateterintervensjon. Og resultatene er blitt stadig bedre, både for overlevelse og funksjonsevne.
Med økende overlevelse har det vært økende fokus på ”grown-up children with congenital heart disease” (GUCH), og egne programmer for denne pasientgrupen blitt etablert (3). Det samme gjelder interessen for medfødte hjertefeil innenfor voksencardiologien. Livskvalitet, fysisk funksjonsevne, psykologiske aspekter og rehabilitering er blitt viktige deler av omsorgen for hjertebarn i et langtidsperspektiv. Det er i dag flere voksne som lever med medfødt hjertefeil enn de som befinner seg i barne- og ungdomsalderen.
Resultater
Som et resultat av forskning og utviklingsarbeid både nasjonalt og internasjonalt har dødeligheten av medfødte hjertefeil i Norge blitt betydelig redusert. I 30-årsperioden 1982-2011 falt samlet dødelighet for levende fødte barn med hjertefeil til en tredjedel (fra 12% til 4%) (15). For gruppene med alvorlige feil og for barn som ble operert er det funnet tilsvarende gode resultater (16,17). Selv om livskvaliteten hos enkeltpasienter med alvorlige feil kan være svekket, er den hos hjertebarn som gruppe funnet å være lite forskjellig fra friske barn i tilsvarende alder (18).
Norsk forskning på barnehjerter
I Norge står epidemiologisk forskning (forskning på forekomst og årsaker til sykdommer i befolkningen) sterkt pga en stabil og oversiktlig befolkning. Gode pasientregistre (Medisinsk fødselsregister, barnehjerteregisteret ved Oslo universitetssykehus; BERTE) har vært viktig i denne sammenheng. Men også viktige gjennombrudd er gjort i teknologisk orientert hjerteforskning. Det er nok å minne om blodstrømsmålinger med Dopplerteknikk utviklet ved Norges Teknisk Naturvitenskaplige Universitet (NTNU; tidligere Norges Tekniske Høyskole) i Trondheim av Liv Hatle og Bjørn Angelsen. De publiserte i 1970-årene arbeider som førte til et paradigmeskifte i moderne hjertediagnostikk (19). Deres forskning videreføres også i dag ved NTNU (raffinering av dopplerteknologien, tredimensjonal ultralyd m m) (20). Andre viktige forskningsområder er legemidler til hjertebarn, teknisk utstyr for diagnostikk (teknologi for MR, CT og ultralydundesøkelser, pulsoksymetre m m) og operasjonsteknikker. Det samme gjelder kartlegging av langtidsresultater mht livskvalitet og fysisk funksjonsevne, effekten av rehabiliteringsprogrammer og psykologiske sideeffekter av hjertesykdom. Forskning knyttet til intensivmedisinsk behandling av hjertebarn (anestesi, sirkulasjonsfysiologi) er også av sentral betydning. Likeledes er forskning på hjertemuskelfunksjon og sirkulatoriske omstillingsprosesser i forbindelse med fødsel og ved sykdommer hos nyfødte et viktig satsningsområde både i Norge og internasjonalt (21-24).
Det meste av forskningen blir naturlig nok gjort ved universitetsklinikkene, men viktige prosjekter er også gjennomført i regi av norske sentralsykehus (15,18,25,26). Studiene spenner fra epidemiologi (prevalensundersøkelser, resultater av kirurgi, dødelighet, langtidsresultater) (15-18) til diagnostiske metoder (kateterintervensjon, dopplerteknologi, pulsoksymetriscreening) (8,10,11,20,25), sirkulasjonsfysiologi og patofysiologi hos nyfødte (21-24), livskvalitet (18), hjertescreening hos fostre (27) og dyreeksperimentelle studier (28). Forskning ved Barnehjerteseksjonen ved Oslo universitetssykehus Rikshospitalet er i dag organisert i en egen forskningsgruppe (Pediatric Research Group for Epidemiologi, Cardiology, Imaging, Signaling and Experimental studies; PRECISE Oslo) (29). Viktige studier innenfor epidemiologi og sirkulasjonsfysiologi pågår (f eks oppfølging av barn operert for enkammerhjerte med Fontan-operasjon, bruk av tredimensjonale hjertemodeller). Ved Oslo universitetssykehus Ullevål er det tilsvarende etablert en egen forskergruppe (Neonatal Circulation, Heart, Infection and Brain study group; NeoCHIBS) som har fokus på bl a hjertefunksjon og sirkulasjon hos friske og syke fullbårne og premature barn i den sårbare omstillingsfasen fra foster- til etablert nyfødtsirkulasjon (30). Ved Haukeland universitetssykehus i Bergen er tilsvarende et bredt program for barnehjerteforskning etablert.
I det følgende skal gis en historikk over forskningsarbeider, fortrinnsvis doktoravhandlinger, utgått fra norske sykehus og universiteter. Søk på internett i ulike databaser, kontakt med sentrale norske barnekardiologer og medisinske bibliotek danner grunnlag for oversikten. Denne er naturlig nok ikke komplett, men gir forhåpentligvis et representativt bilde av forskning innenfor norsk barnecardiologi de senere årene.
Epidemiologi
2002: I en prospektiv populasjonsbasert studie kartla Alf Meberg forekomsten av medfødte hjertefeil i Vestfold (18), og fant at forekomsten var høyere (1%) enn angitt i tidligere undersøkelser. Dette skyldtes vesentlig bedret diagnostikk (tidlig ultralydundersøkelse ved mistanke om hjertefeil) av små VSDer som i stor grad spontant lukket seg. I undersøkelser av hjertebarnas livskvalitet ble denne funnet lite forskjellig fra friske kontrollbarn. I post doc studier viste han at dødeligheten ved hjertefeil i stor grad var knyttet til tidlig levalder (50% av dødsfallene innen første fire leveuker) fordi hjertefeilet var komplekst eller ledsaget av andre alvorlige utviklingsavvik (31). Kromosomfeil, syndromer eller andre utviklingsavvik ble funnet hos 22% av barn med hjertefeil (32).
2004: Forekomsten av alvorlige hjertefeil (”major congenital heart disease”) i Nord-Norge ble undersøkt av Acharya og medarbeidere (33). De fant en forekomst på 4,4 per 1000 fødte, hvorav 24% ble oppdaget ved prenatal ultralydscreening. Hos 39% ble feilen først oppdaget etter utskriving fra sykehuset etter fødselen. Til tross for universell ultralydscreening og klinisk undersøkelse av barnet før hjemreise fra føde-/barselavdelingen ble en betydelig andel av de alvorlige hjertefeilene oversett.
2008: Leif Eskedal viste med data fra barnehjerteregisteret ved Rikshospitalet for barn født 1990-99 at dødeligheten etter hjerteoperasjoner ble halvert og at langtidsoverlevelsen bedret seg tilsvarende (16). Dette gjalt også for hjertefeil hvor det samtidig var andre medfødte misdannelser, bortsett fra hos barn med Down syndrom. Dødeligheten var høyest i vintermånedene og relatert til infeksjoner. Dårlig vektøkning var en risikofaktor for død etter hjerteoperasjoner.
2012: Det prospektive populasjonsbaserte materialet fra Vestfold ble oppdatert for hele 30-årskohorten av hjertebarn født 1982-2011 (15). Prevalensen var 12 per 1000 levende fødte. Prenatal deteksjonsrate av kritiske hjertefeil økte til 36%. Totalt hadde 21% assosierte kromosomfeil, syndromer eller andre misdannelser. I takt med økende fødealder økte prevalensen av hjertefeil assosiert med trisomier6, spesielt Down syndrom. 42% ble spontant helbredet. 29% gjennomgikk kirurgi og/eller terapeutisk kateterinngrep. Total dødelighet i materialet falt til 4%.
2016: I et doktorarbeid fra Universitet i Bergen med data fra Medisinsk fødselsregister fant Elisabeth Leirgul en tilsvarende høy forekomst av medfødt hjertefeil som i Vestfold-populasjonen (jf ovenfor) (34). Risikoen var over 3 ganger høyere hos barn født av mødre med diabetes. Bruk av folsyre under svangerskapet hadde ikke sammenheng med forekomst av alvorlige feil, men en mulig økt risiko ble funnet mellom folsyrebruk og defekter i hjerteskilleveggen. Fra samme forskningsgruppe har Brodwall og medarbeidere funnet en økt risiko for alvorlige medfødt hjertefeil hos barn født av mødre som tidlig under svangerskapet utviklet preeklampsi (”svangerskapsforgiftning”) (35). Dette tyder på at det kan være felles årsaksfaktorer for tidlig preeklampsi og forstyrret utvikling av fosterhjertet.
2016: Jarle Jortveit undersøkte dødsfall blant barn med hjertefeil i Norge født 2004-2009 (17). Dødeligheten falt med ca 50%. De fleste dødsfall inntraff i første leveår, og hjertefeil utgjorde 20% av den totale spedbarnsdødeligheten. Bedre operasjonsresultater og avbrudte svangerskap pga alvorlig hjertefeil hos fosteret var viktige årsaker til den fallende dødeligheten. Et viktig funn var at uventet dødelighet hos barn og unge ikke forkom i samband med fysisk aktivitet. Dette kan gi grunnlag for i sterkere grad å stimulere hjertebarn til å være fysisk aktive.
Diagnostikk
2001: Henrik Holmström undersøkte konsentrasjonen av Nt-proANP (biprodukt av hormonet atrialt natriuretisk polypeptid; ANP - et hormon som produseres i veggen i hjertets forkamre ved økt trykk og strekk i forkamrene) (36). En forhøyet proANF-verdi er nesten alltid et uttrykk for hjertesykdom hos barn, og spesielt høye verdier sees hos barn med hjertesvikt. Gjentatte prøver gir informasjon om sykdomsutvikling og behandlingseffekt. Noen hjertefeil gir imidlertid ikke utslag i prøven, og den kan derfor ikke alene brukes for å avkrefte medfødt hjertefeil. Avhandlingen konkluderer med at proANF kan oppfattes som en markør for ubalanse i sirkulasjonen. Måling av proANF er en enkel tilleggsundersøkelse, som kan være nyttig både ved utredning, oppfølging og behandling av hjertesykdommer hos barn.
2008-12: Kritiske hjertefeil som blir oversett medfører stor fare for utvikling av sirkulasjonkollaps og potensiell fatal utgang. I to prosjekter hvor hele landet deltok viste Meberg og medarbeidere (25,26,37) at screening av tilsynelatende friske nyfødte med pulsoksymetri første levedøgn muliggjør tidlig deteksjon av kritiske hjertefeil og en rekke andre sykdommer med nedsatt oksygenmetning i arterieblod. Kombinert med vanlig klinisk undersøkelse ble 90% av kritiske hjertefeil oppdaget før utskriving fra sykehuset. Flere internasjonale studier har vist tilsvarende resultater. I dag har universell pulsoksymetri screening av nyfødte fått stor utbredelse internasjonalt. Julie Katrine Berg fra Tromsø viste at i 2012 hadde 90% av norske fødeinstitusjoner tatt i bruk universell pulsoksymetri screening av nyfødte (38).
2012: Asle Hirth undersøkte hjertet hos pasienter med kronisk nyresykdom og hos nyretransplanterte pasienter, samt pasienter med en sjelden stoffskiftesykdom (Fabrys sykdom) ved hjelp av vevsDopplerteknikk (39). Han fant at det var påvisbar dysfunksjon av muskulaturen i venstre hjertekammer ved denne teknikken, som ikke var påvisbar med konvensjonell ekkocardiografi. Hos pasienter som var nyretransplantert i barnealderen var forhøyet blodtrykk en medvirkende faktor til dette.
2012: Fra Tromsø undersøkte Lauritz B. Dahl nytten av telemedisinsk overføring av hjertebilyder fra primærleger til spesialist (40). Teknisk fungerte dette tilfredsstillende, og 93% av pasientene med patologiske bilyder og 13% med fysiologiske bilyder ble henvist videre til spesialist. Kvalifisert auskultasjon er adekvat for å oppdage fysiologiske bilyder.
2014: Siri Ann Nyrnes viste hvordan nye ultralydteknikker gir tilleggsinformasjon om hvordan blodet strømmer hos barn med medfødt hjertefeil (20). Teknikkene baserer seg på sporing av flekker (speckles), som er ekkogene punkter som finnes i alle ultralydopptak. Blodstrømsavbildning (blood flow imaging, BFI) visualiserer dette flekkmønsteret. Resultater fra undersøkelsene tyder på at blodstrømsavbildning kan gi bedre bilde av lungevener og ASDer hos barn, og f eks avbildes virvler som ikke er mulig å se med tradisjonell fargedoppler. Metoden kan i fremtiden bidra til bedre forståelse av fysiologiske og patologiske prosesser i hjertet.
Intervensjon - oppfølging
1986: Jan Erik Otterstad undersøkte langtidsresulatene hos barn med isolert VSD (41). Han fant at en ikke ubetydelig andel utviklet alvorlige komplikasjoner som bakteriell endocarditt (infeksjon i den indre hjertehinnen eller hjerteklaffene), lekkasje over hjerteklaffer og andre klaffeskader. Spontan lukning av VSD var sjelden etter 10-års alder. Hjertefunksjonen syntes å reduseres omkring 40 års alder. Hos pasienter over 10-års alder med VSD anbefalte han en liberal holdning til kirurgisk lukning av defekten.
1994: Gunnar Nordgård ga gjennom studier av pasienter operert for Fallots tetrade[7] viktige bidrag til forståelsen av hvordan ekkocardiografiske parametere var i denne pasientgruppen, og hvordan disse var relatert til fysisk funksjonsnedsettelse (42). Funnene ga viktige føringer for hvordan denne pasientgruppen burde følges opp.
2005: I sitt doktorarbeid fra Rikshospitalets barnehjerteseksjon viste Per Bjørnstad hvordan kateterintervensjon kunne brukes for å lukke åpenstående ductus arteriosus og ASD (9). Hans erfaring på dette feltet var uvurderlig for etablering av disse skånsomme teknikkene for å behandle slike hjertefeil, og etter hvert også andre typer kateterintervensjon (blokking av trange klaffer, lukning av mindre defekter i skilleveggen mellom hjertekamrene m m) som alternativ til åpen hjertekirurgi (8,10,11).
2010: Erik Pettersen brukte vevsDopplerundersøkelser og bildediagnostikk med magnetisk resonans (MR) hos barn operert for transposisjon av de store arteriene, og fant dysfunksjon i hjertemuskulaturen (43). Dette var mindre uttalt når ”switch-operasjon”8 var brukt. Undersøkelse på mycardial deformering er av verdi i denne pasientgruppen og gir informasjon som ikke oppdages ved standardmål ved konvensjonell ultralydundersøkelse.
2010: Thomas Möller undersøkte barn med VSD eller ASD for trykkstigning i høyre hjertekammer, og dermed i lungearterien (pulmonal arteriell hypertensjon; PAH), under aktivitet (oksygenopptak på tredemølle) og med ekkokardiografi i ro og under liggende sykling (44). Hjertebarna ble sammenlignet med friske kontrollbarn. Noen ble også undersøkt i et lavtrykkskammer med tilsvarende hjerteundersøkelser i simulert høyde. Pasientgruppen hadde lavere oksygenopptak enn friske ungdommer. Hver tredje pasient med VSD viste unormalt høyt lungeblodtrykk under sykling. Simulert høydeopphold i 2500 m.o.h. kunne både fremkalle og forverre en unormal trykkrespons. Biokjemiske analyser viste aktivering av signalsubstanser hos de med unormal trykkreaksjon, som kan tyde på en pågående inflammatorisk9 prosess i lungekarveggen. Genetiske analyser har påvist en hittil ukjent mutasjon i et gen som knyttes til arvelig PAH.
2012-13: Jochem Cuypers og medarbeidere undersøkte behandlingsresultater hos pasienter operet for Fallots tetrade og coarctatio aortae10 ved hjelp av filming med MR-teknikk (Cine 3T-Magnetic Resonance Imaging) hos unge voksne pasienter (45,46). Hos Fallotpasientene var det en redusert flowreserve i coronarsirkulasjonen. Dette kan nedsette den normale tilpassningen til økt oksygenbehov under anstrengelse, og øke sårbarheten i hjertemuskulaturen for redusert blodtilførsel postoperativt hos Fallotpasienter med coronar hjertesykdom. Hos pasienter med vellykket reparert coarctatio aorta var coronar11 flowreserve ikke forskjellig fra friske kontrollpasienter, og tilsier at atherosclerotiske12 forandringer ikke er inntrådt i denne selekterte gruppen.
2013: Henrik Brun undersøkte ulike måter å måle endringer i sykdommen pulmonal hypertensjon under behandling med nye medikamenter (47). Pasienter med hjertefeil som medfører økt blodstrøm til lungekreftsløpet ble undersøkt. Resultatene viste at selv om oksygeninnholdet i blodet kan gå ned ved behandling med medikamentet Bosentan, så kan pasientene selv oppleve en bedring av yteevne og tretthet. Videre tyder blodanalysene på at betennelsesmekanismer ikke er sentrale i tidlig sykdomsfase, men at disse kan ha betydning senere i sykdomsforløpet. I liggesykkelundersøkelser ble funnet at et høyt blodtrykk i lungekretsløpet under anstrengelse hos pasienter født med defekt i hjerteskilleveggen, ikke så ut til å være påvirkelig av medikamentet Sildenafil. Doktoravhandlingen bidrar til utvikling av nye metoder til å evaluere høyt blodtrykk i lungekretsløpet ved medfødt hjertefeil.
2016: Sean Wallace og medarbeidere så på blodgjennomstrømningen til hjernen under hjertekateterisering og undersøkte om og når det eventuelt dannes gassbobler eller små blodpropper under disse prosedyrene (48). Det ble påvist stabil blodsirkulasjon i hjernen og kun veldig få mikroskopiske gassbobler (embolier) som føres til hjernen under to forskjellige typer kateterbaserte prosedyrer hos barn. Det er tidligere reist spørsmål om prosedyren kan føre til hjerneskade, men den norske studien fant ingen bevis for dette, verken ved Doppler-ultralyd undersøkelser eller MRI bilder av hjernen. Budskapet fra studien er at de kateterbaserte prosedyrene er trygge behandlingsalternativ til barn med medfødte hjertefeil mht blodtilførsel til hjernen.
2016: Ved medfødte hjertefeil eller pga degenerasjon kan det bli nødvendig å erstatte hjerteklaffen under lungene. De kirurgiske resultatene er gode, men tiden en kunstig klaff forblir velfungerende er begrenset. Ernst Christian Neukamm og medarbeidere undersøkte bruken av utskiftning av pulmonalklaffen samt en ny ultralydmetode for å vurdere høyre side av hjertet (49). En kommersiell klaff ga goder resultater. 91 % av alle pasientene hadde ikke behov for ny operasjon og var i live etter fem år. Ung alder ble identifisert som risikofaktor for tidlig degenerasjon. Lengre oppfølgingstid ble anbefalt. En databasert ultralydmetode som rekonstruerer hjertet tredimensjonalt ble sammenliknet med gullstandarden magnetresonanstomografi. Metoden kunne brukes hos alle pasientene og ga gode resultater for å bestemme størrelsen av høyre side av hjerte.
Utviklingsmønster
2011: Ragnhild Ek Brandlistruen undersøkte utviklingsforstyrrelser hos barn med medfødt hjertefeil med data fra den norske mor-barn studien (The Norwegian Mother and Child Cohort Study; MoBa) (50). Barn med alvorlige hjertefeil hadde større risiko for forstyrrelser i grov- og finmotorisk utvikling og kommunikasjonsevne, og når feilen var assosiert med annen sykelighet også forstyrrelser i sosial fungering. Barn med små eller moderate feil hadde økt risiko for forstyrret grovmotorisk utvikling, men skilte seg ellers ikke fra normale kontrollbarn. Forfatteren understreker nødvendigheten av tidlig oppmerksomhet på disse problemene og individualiserte strategier mot utviklingsforstyrrelser.
Fysisk funksjonsevne
2000: Per Morten Fredriksen testet barn med medfødt hjertefeil for fysisk kapasitet med måling av oksygenopptak og fant at både gutter og jenter med hjertefeil hadde lavere yteevne enn hjertefriske kontrollbarn (51). Fysisk kapasitet falt hos gutter med hjertefeil etter 12-13 års alder, trolig forårsaket av en livsstil med avtagende fysisk aktivitet. Aktivitetsmåling av gutter med hjertefeil viste at de var mindre fysisk aktive enn friske gutter, mens piker ikke hadde tilsvarende forskjeller.
2009: Jostein Steene-Johannessen målte oksygenopptak og muskelstyrke hos barn 9 og 15 år gamle (52). Han fant at gutter var mer aktive enn piker, og at 15-åringer var mindre aktive enn 9-åringer. Gutter hadde et høyere oksygenopptak enn piker. Det var en signifikant konsentrasjon av risikofaktorer for hjerte-karsykdom hos 11% av barna, allerede til stede ved 9-års alder. Denne ”clustering” av risikofaktorer var relatert til fysisk kapasitet. Undersøkelse av inflammatoriske markører viste at noen av disse var relatert til risikoprofilen for hjerte-karsykdom. Han anbefaler at måling av oksygenopptak og muskelstyrke inngår i helse-overvåkningssystemene og at programmer for å fremme fysisk aktivitet inngår i den offentlige helsetjenesten.
2010: Prosesser for atherosclerose og hjerte-karsykdom starter allerede i barnealder og progredierer gjennom livet. Dette gjør det nødvendig med tidlig start av forbyggende tiltak. Fysisk aktivitet er en viktig del av denne strategien. Geir Kåre Resaland viste at lav fysisk kapasitet er en sterk prediktor for at det foreligger ansamling (”clustering”) av risikofaktorer for hjerte-karsykdom, og at skolen er et godt utgangspunkt for testing av fysisk kapasitet og forebyggende arbeid (53).
Psykologi
2011: Kim Stene-Larsen undersøkte psykologiske konsekvenser av hjertefeil hos sped- og småbarn (6 - 36 mndrs alder) (54). 6-mndr gamle barn med moderat til alvorlig hjertefeil hadde økt emosjonell følsomhet. Ved 18 mndr var det økt engstelse hos barn med alvorlige feil, mens dette ikke var tilfelle hos barn med lette eller moderate hjertefeil. Ved 36 mndrs alder var disse funnene normalisert i alle grupper av hjertefeil. Hjertebarnas evne til tilpassning og utvikling av mestringsstrategier synes derfor å være god.
2011: Øivind Solberg undersøkte mental fungering hos mødre til barn med hjertefeil de første 36 mndr etter fødselen (55). Hos de som fødte barn med alvorlige feil var det ved 6 og 18 mndr økt nivå av depresjon og engstelse. Etter 6 mndr hadde 30% av mødrene med barn med alvorlige hjertefeil en økt score på depresjon. Ved 18 og 36 mndr var det fortsatt symptomer på nedsatt mental helse. Inngrep hos barna syntes å spille en viktig rolle. I oppfølging av hjertebarn er det viktig å fokusere på mødrenes (og hele familiens) reaksjoner og mentale helse.
2012: Maria Teresa Grønning Dale undersøkte psykologiske faktorer hos mødre til barn med hjertefeil, og fant at stressfaktorer kunne påvirke tilfredshet, frustrasjonsnivå og relasjoner til barnet, spesielt når barnet hadde et alvorlig hjertefeil og når feilen var assosiert med andre former for sykdom og utviklingsavvik (56). Det var imidlertid en betydelig evne til tilpassning. Hos barn med lette eller moderate feil var følelsen av tilfredshet ikke negativt påvirket.
Tannhelse
2013-16: I to studier fra Bergen undersøkte Tine Birkeland Sivertsen og medarbeidere tannhelsen hos barn med hjertefeil (57,58). De fant overhyppighet av caries og emaljeskader hos pasientene sammenliknet med kontrollgruppen. Det var økt behov for operative så vel som ikke-operative behandlingstiltak. Mer enn en tredjedel av hjertebarna hadde en tannstatus som medførte risiko for alvorlige komplikasjoner. Det var overbehandling av hjertebarna med antibiotika for å hindre infeksjon i hjertet (endocarditt) etter tannbehandling. Tannhelsearbeidere er i behov for oppdatert kunnskap om hjertebarn generelt og om retningslinjene for endocardittprofylakse.
Hjertefunksjon hos nyfødte
2000: Drude Fugelseth undersøkte ductus venosus, en vene i leveren med direkte forbindelse til nedre hulvene nær hjertet (”the forgotten vessel in neonatology”) (21). Venen kan sees ved ultralyd og blodstrømmen måles med Dopplerteknikk både hos premature og fullbårne nyfødte. Ductus venosus lukker seg langt senere enn ductus arteriosus, og Dopplerprofilen endres i takt med økt lungekarmotstand og økt trykk i hjertets høyre forkammer. Signalet kan være et verdifullt supplement i diagnostikken av persisterende pulmonal hypertensjon hos nyfødte.
2010: Eirik Nestaas viste i sitt doktorarbeid fra Universitetet i Oslo, Ullevål sykehus og Sykehuset i Vestfold hvordan en ny ultralydteknikk (vevsDopplerundersøkelse) kunne brukes i kartleggingen av funksjonen av hjertemuskulaturen hos nyfødte (22). Han viste hvordan alvorlig oksygenmangel under fødselen kunne påvirke hjertemuskelfunksjonen negativt og påvises ved vevsDopplerundersøkelser, men ikke med konvensjonelle ultralydmetoder.
2014: Anja Lee og medarbeidere viste at man ved hjelp av en vanlig ultralydundersøkelse av hjertet kan måle blodstrømmen som kommer fra barnets hode og overkropp via øvre hulvene («superior vena cava13 flow») tilbake til hjertet, og at denne blodstrømmen er betydelig lavere ved ett døgns alder hos premature nyfødte der ductus arteriosus er stor og åpen, enn hos premature der ductus er liten eller har lukket seg (23). De tok i bruk en relativt ny metode innen ultralydteknologi (vevsDoppler) for måling av hjertefunksjonen. Deres funn tyder på at hjertefunksjonen i betydelig grad påvirkes av blodstrømmen i ductus. Arbeidet kan bidra til bedre vurdering av blodsirkulasjonen og hjertefunksjonen hos de minste nyfødte, slik at man på sikt kan redusere sykdomsrisiko som følge av forstyrrelser i blodsirkulasjonen.
2014: Beate Horsberg Eriksen undersøkte hjertefunksjonen hos moderat for tidlig fødte og hos fullbårne nyfødte de første levedagene. Hos premature var det lite variasjon i måleparameterne de første tre levedagene som tegn på at ventrikkelfunksjon og sirkulasjonen var stabilisert (24). Ventrikkelfunksjonen økte både hos premature og fullbårne de første tre dagene, trolig pga økning i hjertestørrelse og modning i funksjonen. Undersøkelsene gir et godt grunnlag for å vurdere hjertefunksjonen i ulike sykdomsgrupper av nyfødte.
2014: Hans Henrik Odland viste hvordan man kan forstå hjertets bevegelser ved hjelp av ny ultralydmetodikk (59). Ved å analysere hjertets bevegelseskomponenter (forflytning, hastighet og akselerasjon) viser han hvordan disse reflekterer ulike komponenter ved hjertefunksjonen, henholdsvis hjertets slagvolum, blodstrømshastighet og trykkgenerering i hjertet. I et eksperimentelt dyreforsøk kunne han påvise hvordan høye konsentrasjoner av oksygen i blodet har en negativ virkning på hjertets funksjon hos nyfødte ved hjelp av denne metoden. Dette kan ha betydning for hvordan man behandler kritisk syke nyfødte.
Fosterdiagnostikk
2006: Mange hjertefeil, spesielt de komplekse typene, kan oppdages ved rutinemessig ultralydundersøkelse av foster, fortrinnsvis omkring 18. svangerskapsuke. Fordelen ved diagnose før fødselen er at denne da kan finne sted ved sykehus med et høykompetenty barnecardiologisk og hjertekirurgisk tilbud. I en del tilfeller vil kvinnen velge at svangerskapet avbrytes, spesielt ved svært komplekse hjertefeil, og hvor fosteret har andre alvorlige utviklingsavvik. Eva Tegnander viste i sitt doktorarbeid fra NTNU, Trondheim hvordan slik fosterhjertescreening kan gjøres og resultatene av et slikt program (27). Deteksjonsraten av alvorlige feil økte til 57% etter utvikling av bedre screeningstrategier. Resultater fra samme forskningsgruppe har senere år vist at ca 70% av denne gruppen av hjertefeil kan oppdages prenatalt. Ved å inkludere fargedoppler i fosterhjertescreeningen oppnådde Torbjørn Moe Eggebø og medarbeidere fra Stavanger Universitetssykehus, en deteksjonsrate på 67 % for alvorlige hjertefeil i en lavrisikopopulasjon (62). Prenatalt oppdagete hjertefeil representerer en langt mer kompleks og alvorlig populasjon enn hjertefeilene blant levende fødte. Opplæring i hjertescreening inngår i utdanningen av fosterdiagnostikk med ultralyd, som i dag i stor utstrekning utføres av jordmødre.
2014: I dyreeksperimentelle studier (rotter) undersøkte Nils Thomas Songstad hvordan graviditet påvirker hjertets evne til å tåle belastning (28). Gravide og ikke-gravide rotter ble belastet på tre forskjellige måter. 1. Effekten av høyt blodtrykk ved svangerskapsforgiftning ble etterlignet ved å tilføre hormonet angiotensin II. 2. Hovedpulsåren ble innsnevret kirurgisk, for å simulere effekten av noen medfødte hjertefeil. 3. Rotter ble utsatt for intervalltrening i form av løping på tredemølle. Songstad fant at graviditet virket beskyttende mot noen av de skadelige effektene angiotensin II kan ha på hjertet, men ikke mot belastning som skyldes innsnevring av hovedpulsåren. Gravide rotter tålte høyintensiv intervalltrening like godt som ikke-gravide rotter, rottefostrene vokste normalt, og det var ikke sikre tegn til surstoffmangel i morkake og foster. Avhandlingen bidrar med ny kunnskap om hvordan hjertets svar på stress blir påvirket av graviditet.
Formelle forhold ved forskning
Forskning på barn er underkastet strenge formelle krav. Personvern og sikkerhet må ivaretas. Det samme gjelder etiske sider av forskningsprosjektene. Små barn kan ikke gi et selvstendig informert samtykke. Foreldrene må derfor forespørres, gis god informasjon og akseptere (ofte skriftlig) at deres barn deltar i prosjektet. ”Helsinkideklarasjonen” regulerer mange av disse forholdene (60). Prosjekter må godkjennes av Datatilsynet og av regionale komiteer for medisinsk forskningsetikk (REK).
Ulike metoder og design velges i forskningsprosjekter avhengig av problemstillingen. Epidemiologiske studier gjøres best som populasjonsbaserte prospektive undersøkelser av dedikerte forskningsgrupper. Data blir (nært) komplette og kriterier og klassifisering konsistent. Registerdata gir ofte mindre komplette og mer usikre data, men har sin styrke ved at store datamengder fra store populasjoner (f eks et helt land) blir inkludert (jf Medisinsk fødselsregister). For intervensjonsstudier er kontrollerte randomiserte studier gullstandarden. Test- og kontrollgrupper blir sammenlignbare pga tilfeldig utvelgelse til gruppene, forutinntatthet (”bias”) hos forskerne reduseres og resultatene blir generaliserbare. Flere andre typer studiedesign er også tilgjengelig. Valg av statistiske metoder for bearbeidelse av data er et sentralt punkt. Ofte krever dette spesialkompetanse i medisinsk statistikk.
Data fra forskningprosjektene publiseres i fagtidskrifter, som i en del tilfeller vil være internettbaserte og åpent tilgjengelige (”open access”). Forfatterne skriver artiklene med presentasjon av hypoteser, metoder, resultater, diskusjon av resultene med styrker og svakheter, og gir konklusjoner og perspektiver for videre forskning. Relevante referanser til tidligere publiserte arbeider må angis. Det er også viktig at interessekonflikter oppgis (f eks øknomiske bindinger eller andre relasjoner til produsent av legemidler, medisinsk teknologi m m). Ofte vil tilsvarende prosjekter i andre land etterprøve resultatene, og gi grunnlag for fagmiljøenes stilingtagen til verdien av forskningen.
Finansiering av forskningsprosjekter skjer oftest ved tildeling av midler etter søknad til institusjoner som Norges forskningsråd eller private organisasjoner og fond. Foreningen for Hjertesyke Barn har et eget forskningsfond, og administrerer også midler til barnehjerteforskning gjennom Lasse litens fond.
Mye av barnehjerteforskningen i Norge foregår ved universitetsklinikkene, som har forskning som en integrert del av sin virksomhet og fagmiljøer som er utviklet over mange år. Men gode miljøer er også oppstått ved mindre sykehus, gjerne i et samarbeid med universitetsklinikkene. Ofte kombinerer entusiastiske fagarbeidere forskning med klinisk arbeid. Produksjonen av vitenskaplige arbeider om medfødte hjertefeil har økt betydelig de siste 10-15 årene (jf referanselisten) i takt med økende interesse for fagområdet og økende aksept for betydningen av forskning for å bedre omsorgen for hjertebarna.
Forskning er en ”never ending story.” Svar på spørsmål og hypoteser generer nye utfordringer. Metaforen om ”kunnskapens øy” som stiger opp av ”uvitenhetens hav” og forlenger kystlinjen mot det ukjente, er illustrativ og fengende. Mulighetene for å utforske ”uvitenhetens hav” øker. Og kunnskapsbasen som er skapt siden William Harveys dager har gjort det mulig – med Hippokrates’14 berømte formulering (61) - ”av og til helbrede, ofte lindre, alltid trøste.” I barnehjertemedisinen er dette intet unntak.
Fotnoter
1 Transposisjon av de store arteriene; hjertefeil hvor lungearterien og hovedpulsåren har byttet plass. Ballongatrieseptotomi; katetermetode utviklet av den amerikanske cardologien Rashkind.
2 Kateteret føres inn gjennom skilleveggen mellom forkamrene, en ballong i enden av kateteret blåses opp og trekkes tilbake slik at det rives et hull i skilleveggen. Dette bedrer utvekslingen av blod mellom de to hjertehalvdelene, oksygenopptaket til lungesirkulasjonen øker og oksygeninnholdet i blodet stiger.
3 Banding av lungearterien; et ”bendelbånd” strammes rundt lungearterien for å forsnevre denne og dermed beskytte blodkarene i lungene mot en for høy blodstrøm.
4 Ductus arteriosus; blodåreforbindelse mellom lungearterien og hovedpulsåren. Viktig for blodsirkulasjonen hos fosteret. Åren lukkes normalt spontant etter fødselen.
5 Fontan-operasjon; operasjonsmetode for enkammerhjerter. De store venene som leder blodet tilbake til hjertet kobles til en lungearterie. Blodet drives da passivt gjennom lungene mens det fungerende hjertekammeret reserveres for å pumpe systemkretsløpet.
6 Trisomi; kromosomfeil hvor barnet har et ekstra kromosom. Down syndrom forårsakes av at barnet har tre kromosom nr 21 – trisomi 21.
7 Fallots tetrade; komplekst hjertefeil som består av trang lungearterie, hull i hjerteskilleveggen, feilplassering av hovedpulsåren og overutvikling av veggen i høyre hjertekammer.
8 Switch-operasjon; brukes ved transposisjon av de store arteriene, hvor disse operers tilbake til sin opprinnelige plass.
9 Inflammatorisk prosess; prosess med betennelse.
10 Coarctatio aortae; forsnevring av hovedpulsåren.
11 Coronararteriene; kransarteriene i hjertet som forsyner hjertemuskulaturen med blod.
12 Atherosclerose; avleiringsprosesser i blodårenes vegg med forsnevring av åren til følge.
13 Vena cava superior; øvre hulvene - leder blodet fra bl a hjernen tilbake til hjertet.
14 Hippokrates (460-377 f. Kr.), gresk lege og filosof.
Litteratur
(1) William Harvey. https://no.wikipedia.org/wiki/William_Harvey
(2) Forskning. Wikipedia 2016. https://no.wikipedia.org/wiki/Forskning
(3) Bjørnstad P, Alm Rosland G, Sørland SJ. Medfødte hjertefeil. I: Det norske hjerte. Norsk hjertemedisins historie. Forfang K, Rasmussen K (red). Universitetsforlaget 2007,131-43.
(4) Lindberg H. Kirurgisk behandling av medfødt hjertefeil. I: Det norske hjerte. Norsk hjertemedisins historie. Forfang K, Rasmussen K (red). Universitetsforlaget 2007,171-92.
(5) Storstein O, Rokseth R, Sørland SJ. Congenital heart disease in a clinical material. An analysis of 1000 consecutive cases. Acta Med Scand 1964;176:195-200.
(6) Rosland GA. Komplett transposisjon av de store arterier. Behandling og forløp i første leveår. Tidsskr Nor Lægeforen 1972;92:1233-6.
(7) Semb BK, Tjønneland S, Stake G, Aabyholm G. ”Balloon valvulotomy” of congenital pulmonary valve stenosis with tricuspid valve insufficiency. Cardiovasc Radiol 1979;2:239-41.
(8) Bjørnstad PB, Lindberg HL, Smevik B et al. Balloon debanding of the pulmonary artery. Cardiovasc & Intervent Radiol 1990;13:300-3.
(9) Bjørnstad P. Catheter-based treatment for persistently patent arterial ducts and for atrial septal defects in the fossa ovalis. Doctoral thesis, University of Oslo 2005.
(10) Bjørnstad PG, Smevik B, Fiane A et al. Catheter-based closure of atrial septal defects with a newly developed nitinol double disc: an experimental study. Cardiol Young 1997;7:220-4.
(11) Bjørnstad PG, Masura J, Thaulow E et al. Interventional closure of atrial septal defects with the Amplatzer device: first clincal experience. Cardiol Young 1997;7:277-83.
(12) Meberg A, Langslet A, Semb G et al. Hyalin membransykdom (idiopatisk respiratorisk distress syndrom) hos nyfødte med åpenstående ductus arteriosus og hjertesvikt. Tidsskr Nor Lægeforen 1977;24:1205-7.
(13) Hagemo PS, Skarbø AB, Rasmussen M et al. An extensive long term follow-up of a cohort of patients with hypoplasia of the left heart. Cardiol Young 2007;17:51-5.
(14) Frøysaker T, Lindberg H, Geiran O et al. Første hjertetransplantasjon i Norge. Tidsskr Nor Lægeforen 1984;104:946-8.
(15) Meberg A. Congenital heart defects through 30 years. Open Journal of Pediatrics 2012; 2: 219-227. doi:10.4236/ojped.2012.23035.
(16) Eskedal LT. Survival in surgical congenital heart defects. Doctoral thesis, University of Oslo 2008.
(17) Jortveit J. Mortality in children with congenital heart defects. Doctoral thesis, University of Oslo 2016.
(18) Meberg A. Congenital heart defects. Occurrence and outcome. Doctoral thesis, University of Oslo 2002.
(19) Hatle L, Angelsen B. Doppler ultrasound in cardiology. Lea & Febiger, Philadelphia, USA 1982.
(20) Nyrnes SA. New ultrasound flow modalities for evaluation of congenital heart defects. Doctoral thesis, NTNU 2014.
(21) Fugelseth DM. Ductus venosus ”Arantii” in the newborn. The forgotten vessel in neonatology. Doctoral thesis, University of Oslo 2000.
(22) Nestaas E. Longitudinal strain and strain rate by tissue Doppler in term neonates. Doctoral thesis, University of Oslo 2010.
(23) Lee A. Superior vena cava flow and color tissue Doppler imaging – two new methods for assessment of circulation and cardiac function in the newborn, preterm infant. Doctoral thesis, University of Oslo 2014.
(24) Horsberg Eriksen B. Myocardial function in infants during postnatal transistion and with further maturation: a longitudinal echocardiographic study in preterm and term infants. Doctoral thesis, University of Oslo 2014.
(25) Meberg A, Brügmann-Pieper S, Due Jr R et al. First day of life pulse oximetry screening to detect congenital heart defects. J Pediatr 2008;152:761-5.
(26) Meberg A, Andreassen A, Brunvand L et al. Pulse oximetry screening as a complementary strategy to detect critical congenital heart defects. Acta Pædiatr 2009;98:682-6.
(27) Tegnander E. Detection of congenital heart defects in a non-selected population of 42,381 fetuses. Doctoral thesis, NTNU 2006.
(28) Songstad NT. Cardiovascular adaptation in pregnancy - effects of angiotensin II, transverse aorta constriction and high-intensity interval training on pregnant rats. Doctoral thesis, University of Northern Norway 2014.
(29) www.precise-oslo.no
(30) http://www.med.uio.no/klinmed/forskning/grupper/nyfodtmedisin/index.html
(31) Meberg A, Lindberg H, Thaulow E. Congenital heart defects: the patients who die. Acta Paediatr 2005;94:1060-5.
(32) Meberg A, Hals J, Thaulow E. Congenital heart defects – chromosomal anomalies, syndromes and extracardiac malformations. Acta Paediatr 2007;96:1142-5.
(33) Acharya G, Sitras V, Maltau JM et al. Major congenital heart disease in Northern Norway: shortcomings of pre- and postnatal diagnosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:1124-9.
(34) Leirgul E. Congenital heart defects in Norway – a nation-wide study of birth prevalence, maternal diabetes, and folic acid supplementation in pregnancy. Doctoral thesis, University of Bergen 2016.
(35) Brodwall K, Leirgul E, Greve G et al. Possible common aetiology behind maternal preeclampsia and congenital heart defects in the child: a Cardiovascular Diseases in Norway Project Study. Paediatr Perinat Epidemiol 2016;30:76-85.
(36) Holmström H. NT-proANP in children: a clinical study of the N-terminal proatrial natriuretic peptide as a marker of heart disease in children. Doctoral thesis, University of Oslo 2001.
(37) Meberg A. The value of pulse oximetry as a screening tool for congenital heart disease. Curr Treat Options Peds 2015;1:202–10. DOI 10.1007/s40746-015-0020-x
(38) Berg JK. Medfødte hjertefeil hos nyfødte i Troms og Finnmark, 2006-2011. 5. årsoppgave i Stadium IV - Profesjonsstudiet i medisin ved Universitet i Tromsø 2012.
(39) Hirth A. Left ventricular systolic deformation in subclinical metabolic cardiomyopathies. Doctoral thesis, University of Bergen 2012.
(40) Dahl LB, Hasvold P, Arild E, Hasvold T. Heart murmurs recorded by a sensor based electronic stethoscope and e-mailed for remote assessment. Arch Dis Child 2002;87:297-301.
(41) Otterstad JE. New aspects of congenital isolated ventricular septal defect in adults. Doctoral thesis, University of Oslo 1986.
(42) Nordgård G. Cardiorespiratory function in patients with repaired tetralogy of Fallot. Doctoral thesis, University of Bergen 1994.
(43) Pettersen E. Ventricular function after operation for transposition of the great arteries with special reference to myocardial deformation. Doctoral thesis, University of Oslo 2010.
(44) Möller T. Right ventricular pressure response to exercise in congenital heart septal defects. Doctoral thesis, University of Oslo 2010.
(45) Cuypers J, Leirgul E, Samnøy S, Greve G. Assessment of coronary flow reserve in the coronary sinus by Cine 3T-Magnetic Resonance Imaging in young adults after surgery for tetralogy of Fallot. Pediatr Cardiol 2012;33:65-74.
(46) Cuypers J, Leirgul E, Larsen TH, Greve G. Assessment of vascular reactivity in the peripheral and coronary arteries by Cine 3T-Magnetic Resonance Imaging in young normotensive adults after surgery for coarctation of the aorta. Pediatric Cardiol Pediatr Cardiol 2013;34:661-9.
(47) Brun H. Pulmonary hypertension associated with congenital systemic to pulmonary shunts : Aspects of disease monitoring. Doctoral thesis, University of Oslo 2013.
(48) Wallace S. Transcranial doppler; relative blood flow measurements and monitoring during interventional paediatric cardiac catheterisation. Doctoral thesis, University of Oslo 2016.
(49) Neukamm EC. Bovine pericardial heart valves as a pulmonary valve replacement: a selection from an eight-year-period of pulmonary valve replacement and cross-sectional follow-up of a biological valve, assessed by established and new methods. Doctoral thesis, University of Oslo 2016.
(50) Eek Brandlistuen R. Developmental impairments in children with congenital heart defects: a prospective case-cohort study. Doctoral thesis, University of Oslo 2011.
(51) Fredriksen PM. Physical functioning in children and adolescents with congenital heart disease. Doctoral Thesis, University of Oslo 2000.
(52) Steene-Johannessen J. Physical activity, physical fitness and cardiovascular disease risk factors in Norwegian children and adolescents : the Physical Activity among Norwegian Children Study. Doctoral thesis, University of Oslo 2009.
(53) Resaland GK. Cardiorespiratory fitness and cardiovascular disease risk factors in children: effects of a two-year school-based daily physical activity intervention: the Sogndal school-intervention study. Doctoral thesis, University of Oslo 2010.
(54) Stene-Larsen K. Emotional and behavioral problems in infants and toddlers with congenital heart defects: a longitudinal study from birth to 36 months of age. Doctoral thesis, University of Oslo 2011.
(55) Solberg Ø. Trajectories of maternal mental health: a prospective study of depression and anxiety symptoms in mothers of infants with congenital heart defects from pregnancy to 36 months postpartum. Doctoral thesis, University of Oslo 2011.
(56) Grønning Dale MT. Well-being among mothers of children with congenital heart defects: a prospective case-cohort study from pregnancy to 36 months after delivery. Doctoral thesis, University of Oslo 2012.
(57) Sivertsen TB, Aßmus J, Greve G et al. Oral health among children with congenital heart defects in Western Norway. Eur Arch Paediatr Dent 2016;17:397-406.
(58) Sivertsen TB, Astrøm AN, Greve G et al. Endocarditis prophylaxis and congenital heart defects in the Norwegian Public Dental Service. Acta Paediatr 2013;102:29-34.
(59) Odland HH. Non-invasive assessment of myocardial function in the neonate. Doctoral thesis, University of Oslo 2014.
(60) WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html
(61) Hippokrates. Wikipedia 2016. https://no.wikipedia.org/wiki/Hippokrates
(62) Moe Eggebø T, Heien C, Berget M et al. Routine use of color doppler in fetal heart scanning in a low-risk population. ISRN Obstet Gynecol 2012; 496935. doi: 10.5402/2012/496935
