Forskningsprosjekt: Hvordan gir vi barn riktig dose?

Brustuguns fagfelt er produksjon av legemidler, og han har lenge hatt en særskilt interesse for skreddersøm av legemidler som ikke kan kjøpes over disk. Siden 2013 har han, sammen med farmasøyt Katrin Bjerknes, gjennomført flere ulike studier knyttet til bruk av legemidler uten godkjenning for barn.

– Barn mangler ofte legemidler som er tilpasset deres behov. I slike tilfeller får de medisiner utenfor det som myndighetene har godkjent. Legemidlet kan avvike fra det godkjente når det gjelder for eksempel alder for bruk, dose, sykdomsdiagnose eller form. Dette kalles «off-label»-bruk, forklarer han.

Brustugun forteller at opp mot halvparten av alle barn på sykehus i Norge får legemidler off-label. Statens legemiddelverk har tidligere anslått at cirka en tredel av legemidlene som brukes på barn i Norge, er uregistrerte eller ikke godkjente for bruk på barn.

– Det vil si at barn ofte må bruke det man har, nemlig medisin i styrke for voksne, som man manipulerer og gjør noe med. Medisinen endres i sin fysiske form, for eksempel ved at den knuses, deles eller løses opp, for så å kunne ta ut dosen barnet skal ha.

Vet for lite om dosetilpasningen
Brustugun legger ikke skjul på at de vet ganske lite om hvor vellykket slik dosetilpasning ved manipulasjon av legemidler faktisk er. Få studier har sett på dette, og det er lite forskning å lene seg på. Resultatene av forsøk så langt viser imidlertid at unøyaktigheten av og til kan være stor. Brustugun har selv bidratt i forsøk som har sett på hvor nøyaktig manipuleringen av warfarin-tabletter til barns dose er, og om hvordan det fungerer med tilpasning av aspirin-tabletter som løses opp.

– I forsøkene vi har gjort, ser vi for eksempel at man kan ende opp med kun en tiendedel av den aspirin-dosen man siktet mot, eller i andre tilfeller det dobbelte av det man siktet mot. Både lav dose, som gir tap av effekt, og høy dose, som gir bivirkninger og/eller toksisk effekt, er uønsket, sier Brustugun. Han understreker at det finnes altfor lite kunnskap om hvordan man faktisk bør angripe den enkelte tablett, for å sikre nøyaktig og riktig dose. Også fordi man vet for lite om hvordan manipuleringen og tilpasningen faktisk foregår, på sykehuset og hjemme hos sluttbrukeren (det vil si av foreldre og pårørende).

Med studien «Hvordan gir vi barn riktig dose?», håper han og resten av forskerteamet å gjøre noe med dette kunnskapshullet. Forskningsprosjektet nærmer seg problemstillingene på ulike måter, og prosjektet har flere «armer». Selve studien skal utføres av farmasøyt og PhD-kandidat Randi Maria Hamre Svendsen, som i 2020 skrev sin mastergradsoppgave om dosetilpasning av prednisolon til barn, under veiledning av Brustugun.

«Hvordan gir vi barn riktig dose?» har oppstart nå i begynnelsen av april og er tilknyttet mange samarbeidspartnere. Blant annet Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo, ved professor Ingunn Tho, og universitetsmiljøer i både Sverige og Danmark. Prosjektet har fått økonomisk støtte fra Foreningen for hjertesyke barn Forskningsstiftelsen.

Svendsen skal starte opp med å sammenstille alle forsøkene som er gjort til nå, og lage statistikk og en slags modell over dette for å få en god oversikt over hvor kunnskapshullene er – hvilke tabletter som mangler. Deretter skal hun i gang med omfattende laboratorietester av et utvalg tabletter der ny kunnskap kan supplere kunnskapen som tidligere er samlet fra tabletter med innhold av virkestoffene aspirin, warfarin og prednisolon. Dette for å få et mer komplett bilde av ulike virkestoffer og hva som rent kjemisk og fysisk har betydning for nøyaktigheten når de manipuleres.

– Vi har trodd at det var selve løseligheten til virkestoffet som nærmest alene var avgjørende for effekten. Nå vet vi at det ikke bare er det, og skal se nøyere på andre faktorer, og farmasøytiske og tekniske egenskaper ved stoffene i tablettene som kan virke inn ved dosering, sier Svendsen.

Tidligere resultater har vist at én enkelt metode for å tilpasse en barnedose fra tabletter, ikke passer alle typer tabletter. Nettopp fordi de ulike virkestoffene har ulike egenskaper (som løselighet, partikkelstørrelse m.m.), men også fordi forskjellige tabletter har ulike egenskaper (for eksempel hardhet, diameter m.m.).

– De ulike tablettene har veldig ulik evne til å gi nøyaktige barnedoser ved improvisert dosetilpasning, avhengig av hva de inneholder og hvordan de er laget. Vi trenger å vite mer om hvilke tablettegenskaper som er viktige når vi skal tilpasse barnevennlige doser fra ulike tabletter.

Svendsen skal derfor også ta for seg de ulike manipuleringsmetodene som brukes, og se hva de hver for seg gjør med stoffenes egenskaper. Til sammen skal dette gi en modell som viser hvilke typer tabletter som bør eller kan manipuleres, på hvilken måte – og hvilke tabletter eller typer praksis som bør unngås.

Kartlegge praksis blant brukerne
De få studiene som alt er gjort på dette området, hvor man har sett på virkestoffenes egenskaper ved manipulering, er utelukkende gjort i laboratorium. Her har man ganske god kontroll på faktorene som virker inn, og det som gjøres blir ikke helt overførbart til virkeligheten. For å komplettere bildet, skal Svendsen også gjøre observasjons- og intervjustudier av brukeres og helsepersonells praksis.

– Vi trenger å se hva som foregår, hvordan selve manipuleringen gjøres, hvilke praktiske faktorer som virker inn i en hjemme-situasjon, der ute hvor dette faktisk håndteres. Og ikke minst, vi trenger å høre om hvilke erfaringer brukerne har rundt dette med dosetilpasning – deres tanker og opplevelser, eventuelt bekymringer. Det er også interessant å se på hva slags samarbeid brukerne har med helsepersonell på dette området. Hvilken støtte og opplæring får de, hvem gir dem råd, osv.?

Funnene dette gir, vil i neste omgang matches opp mot funnene forskerne gjorde av tablettene i laboratoriet.

– Prosjektgruppen inkluderer hele kjeden av helsepersonell og omsorgspersoner, slik at god praksis ivaretas fra klinikerens forskrivning og helt frem til legemidlet er gitt, også i en hjemmesituasjon, sier Brustugun. Han tror at kunnskapen de skaffer til veie på denne måten, vil kunne ha innvirkning på hvilket legemiddel man faktisk skal velge for det enkelte barnet, og på hvordan brukeren skal ta ut den riktige dosen.

Til sistnevnte del av prosjektet trenger Brustugun og Svendsen deltakere og frivillige familier som kan være med i studien, både for observasjon, og for eventuelt å være med i fokusgruppeintervju hvor erfaringer deles og diskuteres.

– Med større kunnskap om hvordan foreldre og andre omsorgspersoner tenker rundt tilpasning av tabletter til barn, kan også fremtidig forskning tilpasses det reelle kunnskapsbehovet på en bedre måte. Helsepersonell vil også være «brukere» av ny kunnskap om dosetilpasning: Leger kan bedre tilpasse sin forskrivning til doser som realistisk sett kan oppnås ved tilpasning, sykepleiere kan på en bedre måte utføre dosetilpasning i praksis og gi råd om tilpasning til foreldre og andre omsorgspersoner.

Avslutningsvis slår Brustugun fast at kunnskapen fra denne studien vil kunne ha samfunnsnytte på flere nivåer:

– For den enkelte pasient kan vi redusere unøyaktigheten ved improvisert dosering, og dermed optimalisere behandlingen samt legge til rette for færre bivirkninger. Så vet vi at legemiddelmangel er et økende problem i samfunnet – rent generelt. I det store bildet er det desto viktigere at vi vet mest mulig om hvor og hvordan vi kan og bør bruke de legemidlene vi har. Det vil komme alle til gode!

Sykehusapotekene HF
Sykehusapotekene HF er et helseforetak som leverer legemidler og farmasøytiske tjenester til sykehusene i Helse Sør-Øst RHF. Foretaket består av om lag 950 ansatte som er fordelt på 17 sykehusapotek fra Lillehammer til Kristiansand samt hovedkontor i Oslo. Vår visjon er å gjøre sykehusenes legemiddelbruk bedre gjennom å bidra til bedre pasientsikkerhet og god sykehusøkonomi.

Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn
Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn (Nettverket) ble opprettet i 2008 for å heve kompetansen på legemiddelbehandling av barn. Nettverket arbeider for at legemiddelbehandling til barn skal være hensiktsmessig og trygg, og i størst mulig grad basert på dokumentert kunnskap.

Nettverket arbeider for at alle parter som er involvert i legemiddelbehandling til barn, skal ha, eller ha tilgang til, nødvendig og relevant kunnskap, og at de kan handle og samhandle på en hensiktsmessig, korrekt og trygg måte. Nettverket skal bistå klinisk forskning.

Nettverket har, i samarbeid med eksterne fagmiljø, derfor utarbeidet og samlet informasjon om legemidler. Dette er både generell informasjon om bruk av legemidler hos barn, og informasjon om konkrete legemidler.
Les mer her: legemidlertilbarn.no

Bakgrunn

• Barns kropper utvikler seg og forandrer seg på mange måter etter som de vokser. Medisindosen de trenger, endrer seg derfor jevnlig. Den dosen de til enhver tid trenger, finnes kanskje ikke på apoteket som en ferdig tablett. Barnedosen må derfor tilpasses rett før den skal gis – gjerne ved på en improvisert måte å lage en deldose fra en hel tablett som var ment for en voksen. Fremgangsmåten kan variere:
• Tabletter (som ikke er godkjent for deling) deles.
• Andre tabletter knuses, pulveret fordeles i vann, eller løses i vann.
• En del av hele tablettinnholdet gis som barnedose. Delen gis på varierende måte: den blandes for eksempel i mat, gis via sonde, med oral sprøyte, eller med måleskje. Måleredskapet skylles – eller man lar det være. Ulike personer utfører dette ulikt.

Eksempler på vanlige legemidler som ikke er godkjente for bruk på barn, men som ofte brukes på barn

Aspirin og prednisolon, men også metronidazol, nitrazepam og omeprazol. Legemidlene dekker et bredt spekter av bruksområder.

Uregistrerte (ikke godkjente) legemidler
Som hovedregel må et legemiddel som selges i Norge, ha en gyldig markedsføringstillatelse (MT) fra Statens legemiddelverk. Da kalles de godkjente eller registrerte legemidler. Markedsføringstillatelsen innebærer blant annet at den dokumenterte bruk av legemiddelet beskrives i produktomtalen (SPC) (indikasjon, dosering, administrasjonsmåte, pasientgruppe) og legges ved i et pakningsvedlegg på norsk som lett tilgjengelig pasientinformasjon.

Av ulike årsaker er mange legemidler som er i bruk i Norge, likevel ikke godkjent. Slike legemidler er omtalt som uregistrerte i Norge. De kan være registrert i et europeisk land til bruk hos barn, eller være registrert i et europeisk land, men ikke til barn. Legemidlene importeres da fra utlandet. Spesielt gjelder dette mange legemidler som brukes av barn.

Bruk av uregistrerte legemidler er nødvendig dersom barn skal få den behandlingen de trenger. Dette gjelder også bruk av legemidler utenfor området for myndighetsgodkjenning (off-label).

Prosjektet vil foregå fra 2022 til 2028. I denne perioden vil forskerne være interessert i kontakt med brukergruppen. Er du forelder eller pårørende som har erfaring med knusing, deling eller oppløsning av tabletter til et hjertesykt barn? Vi vil gjerne høre om dine erfaringer rundt dette, og inviterer til å delta i studien. Ta gjerne kontakt med Jørgen Brustugun: jorgen.brustugun@sykehusapotekene.no.